Après avoir créé le Splendid, Valérie Mairesse apparaît au cinéma dans Sept Morts sur ordonnance de Jacques Rouffio, Adieu poulet de Pierre Granier-Deferre et Calmos de Bertrand Blier. Agnès Varda lui offre son premier grand rôle et la révèle au grand public dans le film musical féministe L’Une chante, l’autre pas avec Thérèse Liotard. Grâce à Repérages de Michel Soutter, elle est nommée pour le César du Meilleur Second Rôle Féminin. Elle tourne ensuite avec Étienne Perier Un si joli village et enchaîne deux films avec Pierre Richard : C’est pas c’est lui avec Aldo Maccione et Le Coup de parapluie de Gérard Oury. Excellente dans la comédie, à l’instar de Banzaï de Claude Zidi avec Coluche qui triomphe au box-office, Valérie Mairesse se révèle saisissante dans La Triche de Yannick Bellon dans un registre plus dramatique et surprend dans Le Sacrifice, ultime réalisation de Andréi Tarkovski, Grand Prix du Jury à Cannes en 1986. Elle est ensuite à l’affiche des Frères Pétard de Hervé Palud, Ville à vendre de Jean-Pierre Mocky, Les Secrets professionnels du docteur Apfelglück de Thierry Lhermitte, La Vie ne me fait pas peur de Noémie Lvovsky, Confort moderne de Dominique Choisy et Un crime au paradis de Jean Becker. Elle compte également à son palmarès Un couple épatant et Après la vie signés Lucas Belvaux, Michou d’Auber de Thomas Gilou, Enfin veuve d’Isabelle Mergault, Musée haut, musée bas et Brèves de comptoir de Jean-Michel Ribes, sans oublier À deux heures de Paris de Virginie Vernier.

Pour le petit écran, elle tourne sous la direction de Pierre Grimblat, Robin Davis, Laurence Katrian, Denis Malleval et Stéphane Kurc. Elle participe à plusieurs émissions de radio dont Les Grosses têtes où elle s’amuse toujours autant avec Laurent Ruquier.

Au théâtre, elle incarne au côté de Michel Galabru La Femme du boulanger dans une mise en scène de Jérôme Savary et joue avec la même aisance Molière, Georges Feydeau, William Shakespeare, Eugène Labiche, Sacha Guitry et Marivaux. Nommée aux Molière pour La Surprise de l’amour et Roméo et Juliette, elle crée en Avignon son premier seule-en-scène, Partie en Grèce, mis en scène par Marie Pascale Osterrieth, qui sera repris au Théâtre La Bruyère. Régulièrement les routes de France dans de nombreuses comédies, Valérie Mairesse est l’auteur de Quand je serai grande, je serai actrice américaine, édité chez Michel Lafon.