Dominique Blanc est remarquée par Patrice Chéreau qui l’engage dans Peer Gynt de Henrik Ibsen et Les Paravents de Jean Genêt. Au cinéma, elle fait ses premiers pas auprès de Régis Wargnier dans La Femme de ma vie qui lui vaut une nomination au César du Meilleur Espoir Féminin en 1987. Elle retrouve le cinéaste dans Je suis le seigneur du château pour lequel elle est à nouveau citée aux César en 1990 et travaille sous la direction de Claude Sautet dans Quelques jours avec moi. Remarquée dans Une affaire de femmes de Claude Chabrol, elle reçoit en 1991 le César de la Meilleure Actrice dans un Second Rôle pour Milou en mai de Louis Malle. Elle met ensuite son talent au service de deux réalisatrices : Nelly Kaplan dans Plaisir d’amour et Yannick Bellon dans L’Affût. Grâce à Indochine de Régis Wargnier, elle remporte un second César en 1993. Elle incarne Henriette de Nevers dans La Reine Margot de Patrice Chéreau pour lequel elle est à nouveau nommée aux César en 1995, puis campe Isabelle Rimbaud dans Rimbaud Verlaine de Agnieszka Holland. Dirigée par Michel Piccoli dans Alors voilà et La Plage noire, puis par James Ivory dans La Fille d’un soldat ne pleure jamais, elle ajoute à son palmarès un troisième César du Meilleur Second Rôle grâce à Ceux qui m’aiment prendront le train de Patrice Chéreau. Après Les Acteurs de Bertrand Blier, elle est une femme délaissée qui se prostitue à Orly dans Stand-by de Roch Stephanik. Son interprétation déchirante lui vaut un quatrième César en 2001 ; son premier trophée comme Meilleure Actrice. Après avoir goûté au Lait de la tendresse humaine pour Dominique Cabrera et rencontré Le Pornographe de Bertrand Bonello, elle est à nouveau en lice pour les César en 2003 avec C’est le bouquet ! de Jeanne Labrune. Dans Cavale et Après la vie issus de la trilogie de Lucas Belvaux, elle joue  avec intensité une toxicomane en quête d’amour. Elle amuse dans Un fil à la patte de Michel Deville, retourne à l’université dans Les Amitiés maléfiques de Emmanuel Bourdieu et se confronte au harcèlement en entreprise dans Sauf le respect que je vous dois de Fabienne Godet. Après Capitaine Achab de Philippe Ramos, elle reçoit en 2008 la Coupe Volpi de la Meilleure Actrice à la Mostra de Venise et une neuvième nomination aux César pour sa performance de femme jalouse dans L’Autre du tandem Patrick Mario Bernard – Pierre Trividic. Elle tourne sous la direction de Amos Gitaï dans Plus tard tu comprendras, côtoie L’Autre Dumas chez Safy Nebbou et prête sa voix au film d’animation Une vie de chat. À nouveau sollicitée par Philippe Ramos pour Fou d’amour, elle vient en aide à une jeune Libanaise dans Peur de rien de Danielle Arbid et arpente les couloirs d’hôpitaux dans Réparer les vivants de Quatell Killévéré et Patients de Mehdi Idir et Grand Corps malade.

Au théâtre, Dominique Blanc met son talent au service de Luc Bondy dans Terre étrangère, Jean-Pierre Vincent dans Le Mariage de Figaro et Woyzeck, Antoine Vitez dans Le Misanthrope et Anacaona, sans oublier Deborah Warner dans Une maison de poupée pour lequel elle se voit décerner en 1998 le Molière de la Meilleure Comédienne. Elle triomphe à l’Odéon sous la direction de son maître Patrice Chéreau dans Phèdre, puis en tournée avec La Douleur, d’après Marguerite Duras, qui lui vaut un second Molière en 2010. En 2013, elle excelle dans La Locandiera de Carlo Goldoni sous la houlette de Marc Paquien. Elle remporte un troisième Molière en 2016 pour son interprétation de la Marquise de Merteuil dans Les Liaisons dangereuses mises en scène par Christine Letailleur. À l’opéra, elle se produit comme récitante dans Perséphone de Igor Stravinski sous la direction de Peter Sellars et La Flûte enchantée de Wolfgang Amadeus Mozart, dirigée par Marc Minkowski et mise en scène par La Fura dels Baus. Pensionnaire de la Comédie-Française depuis 2016, elle y incarne Agrippine dans Britannicus pour Stéphane Braunschweig, Maria Vassilievna Voinitzkaia dans Vania, d’après Oncle Vania de Anton Tchekhov pour Julie Deliquet et la Marquise dans Le Petit-Maître corrigé de Marivaux pour Clément Hervieu-Léger. Deborah Warner lui offre avec Le Testament de Marie de Colm Tóibín une nouvelle partition à la mesure de son talent et Lars Norén fait appel à elle pour jouer B dans sa pièce intitulée Poussière. Cette saison, elle reprend Britannicus, joue dans Electre/Oreste par Ivo van Hove et enchante actuellement le public de la salle Richelieu dans Fanny et Alexandre de Ingmar Bergman par Julie Deliquet.

À la télévision, Dominique Blanc reste l’inoubliable Madame de Maintenon dans L’Allée du roi de Nina Companeez qu’elle retrouve dans Un thé chez Osiris et À la recherche du temps perdu. Elle travaille également avec Claire Devers pour La Voleuse de Saint-Lubin, Joel Farge pour Alexandra David-Néel – J’irai au Pays des Neiges, Gabriel Aghion pour L’Autre Monde et Jalil Lespert pour la série Versailles diffusée sur Canal+.

Admirée de ses pairs pour la justesse de son jeu et une capacité rare à s’effacer derrière ses personnages, Dominique Blanc est l’une des comédiennes françaises les plus convoitées et consacrées. Commandeure de l’Ordre des Arts et des Lettres depuis 2015, elle détient le record de César du Meilleur Second Rôle et de Molière de la Meilleure Comédienne.